なぜ女性は男性よりもCOVID-19と闘えるのか？

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重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS–CoV-2）によるコロナウイルス病2019（COVID-19）パンデミックは、世界の医療制度にかつてないほどの負担をかけ、現在（2022年3月）まで4億2500万人以上が感染、580万人が死亡しています。疾患の重症度については、世界的に性差が認められ、女性の方が男性よりも感染症の重症度が低いことが分かっている。

COVID-19のパンデミックとは？
2019年12月に中国の武漢市でCOVID-19の流行が初めて検出されました。COVID-19の原因病原体はSARS–CoV-2と呼ばれ、ヒトβコロナウイルス科に属するエンベロープ型、ポジティブセンス、一本鎖RNAウイルスであることが知られている。

COVID-19患者の約80%は軽い症状しか示さないが、高齢者、合併症のある患者、免疫不全の患者では重症化するリスクが有意に高くなる。

また、男性であることもCOVID-19重症化の危険因子であることを示す証拠が増えてきている。COVID-19による死亡リスクは、女性よりも男性で20％高いと推定されている。さらに、男性は女性よりも集中治療室（ICU）への入院や人工呼吸を必要とする重篤な合併症を発症しやすい傾向がある。

なぜ男性は女性よりも重症のCOVID-19にかかりやすいのか？
男性の重症化リスクを高める可能性のある遺伝的、免疫学的、およびライフスタイルや行動学的な要因が多くあると考えられる。

遺伝的感受性
SARS–CoV-2の感染は、ウイルスのスパイクタンパク質が、呼吸器上皮細胞上に存在する宿主細胞受容体アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合することによって始まります。その後、ウイルスのエンベロープが宿主細胞膜と融合し、ウイルスRNAが宿主細胞内に輸送される。

ヒトの肺におけるACE2の発現は、SARS–CoV-2感染の重症度に正比例することを示す証拠が存在する。したがって、肺胞上皮細胞でACE2の発現が高い生物は、ウイルスの気道への侵入を加速させることが予想される。

このような背景から、単一細胞のRNA配列解析により、アジア人男性の肺におけるACE2の発現は、アジア人女性よりも有意に高いことが示されている。このように、ACE2の遺伝子発現と細胞分布パターンから、男性は女性よりもSARS–CoV-2感染に対して感受性が高いことがわかった。

免疫学的感受性
一般に、女性は男性よりもウイルスや細菌の感染に対して高い免疫応答を示す。これは、男性では1本であるX染色体が、女性では2本あるためと思われる。

X染色体は、感染を制御する強力な免疫反応を誘導するのに役立つ重要な免疫成分の発現を増加させることが知られている。さらに、エストロゲンとプロゲステロンを含む女性ホルモンは、それぞれ免疫シグナル伝達の引き金となり、炎症を抑えるという重要な役割を担っている。

女性はインフルエンザワクチン接種に対して、男性よりも多くの抗体を産生することを示す証拠がある。これは、侵入してくる病原体に対して強力な免疫反応を引き起こすという女性の能力を際立たせている。しかし、この特別な能力が、時として、女性が自己免疫疾患を発症しやすくしていることがある。これは、体の免疫系が誤って自分の体の細胞や組織を攻撃し始めるというものである。

人体の自然免疫系は、侵入してくるあらゆる病原体に対する第一の防御手段として機能する。初期の自然免疫反応の一部として、インターフェロンシグナルの制御された活性化が、感染部位での炎症性サイトカインとケモカインの産生を促す。炎症反応は、感染初期の段階で病原体を排除するために不可欠である。

COVID-19患者では、炎症亢進が疾患の重症度を示す大きな特徴であるとみなされている。重症のCOVID-19患者では、1型インターフェロン反応の無制限な活性化がサイトカインの過剰産生（サイトカインストーム）を引き起こし、重度の肺障害および多臓器不全を引き起こすことが分かっている。

中等度のCOVID-19の男女患者を対象に行われた最近の研究では、男性患者は女性患者に比べ、血漿中の炎症性サイトカインとケモカインのレベルが高く、非典型単球の活性化が高いことが示されています。また、同じ研究で、女性患者は男性患者よりもT細胞反応の活性化が有意に高いことが強調されている。

男性におけるT細胞応答の低下は、病気の予後を悪くすることに関連する。しかし、男性患者における自然免疫反応の高さは、疾患の予後の悪さとは関連していない。一方、女性患者では、このような自然免疫反応により、重症のCOVID-19を発症しやすくなっている。

この研究結果から、男性患者にはT細胞反応を、女性患者には自然免疫反応を誘導するような治療的介入が有効である可能性が示唆されました。

ライフスタイルの要因
世界的に見ると、男性では喫煙や飲酒の割合が比較的高いことが確認されている。このような生活習慣の男女差は、COVID-19の性差による感受性の低下の原因となる可能性がある。さらに、男性は女性よりもハイリスクな行動をとりやすいため、COVID-19に感染する確率がさらに高くなる。

いくつかの研究によると、女性は社会的距離の取り方、フェイスマスクの着用、手洗い、移動の制限など、COVID-19に関連する対策をより忠実に実行することが示されている。これらのCOVID-19に適した行動は、人々をCOVID-19の感染から守るのに役立つ。

ライフスタイルや行動要因に加えて、特定の職業上の危険要因も男性をCOVID-19に感染させるリスクが高くする可能性がある。輸送、食品加工、配送、建設、製造などの低技能職業では、男性労働者の数が女性労働者よりも有意に多くなっている。これらの職業に就く労働者は、重度のCOVID-19および死亡のリスクが高いことが研究により示されている。
References