- Singh, C., Verma, S., Reddy, P., et al. (2023) Immunogenicity and Tolerability of BBV154 (iNCOVACC®), an Intranasal SARS–CoV-2 Vaccine, Compared with Intramuscular Covaxin® in Healthy Adults: A Randomised, Open-Label, Phase 3 Clinical Trial. Preprints with the Lancet. doi:10.2139/ssrn.4342771.
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS–CoV-2）の感染によって引き起こされるCOVID-19（コロナウイルス病2019）は、すでに世界中で680万人以上の命を奪っている。COVID-19ワクチンの急速な開発と普及にもかかわらず、新しいSARS–CoV-2亜型の継続的な出現により、パンデミックは持続している。
これらの変異体の中には、懸念されるデルタ変異体やオミクロン変異体（VOCs）のように、ワクチン接種や自然感染によって引き起こされる免疫反応を回避することができるものもある。そのため、科学者たちは、SARS–CoV-2感染に対するより良い防御を提供するために、現在のワクチン処方を改善することを検討している。
背景
COVID-19ワクチンの多くは、祖先であるSARS–CoV-2株のスパイクタンパク質を標的としている。SARS–CoV-2の変異型スパイクタンパク質には多数の変異が存在するため、これらのワクチンの有効性は著しく低下している。SARS–CoV-2は、感染を成立させるために、鼻粘膜が示す解剖学的および免疫学的障壁の両方を乗り越えなければならない。粘膜免疫は、SARS–CoV-2の感染を阻止し、その感染を防ぐために重要な役割を担っている。しかし、現在利用可能なすべてのCOVID-19筋肉内ワクチンは、主に全身性免疫を誘導し、粘膜免疫への影響は限定的である。
有効な経鼻ワクチンは、感染部位の粘膜防御免疫と全身性免疫の両方を誘発することにより、COVID-19パンデミックの管理に極めて有益であると考えられる。最近、インドのBharat Biotech International Limited（BBIL）がBBV154を開発しました。BBV154は、チンパンジーのアデノウイルスベクターを用いたSARS–CoV-2経鼻ワクチンで、S2サブユニットに2つのプロリン置換を施した前駆安定化SARS–CoV-2野生型スパイク蛋白をコードしている。
マウス、ハムスター、ウサギおよびラットを用いた前臨床動物試験により、BBV154は粘膜および全身の体液性および細胞性免疫反応を強く誘導することが明らかになった。
実際、高感受性K18-hACE2 99トランスジェニックマウスにおいて、BBV154の単回経鼻投与は、同用量のCOVID-19筋肉内ワクチンと比較して、優れた免疫反応を引き起こした。さらに、シリアン ゴールデンハムスター、K18-hACE2トランスジェニックマウス、アカゲザルにBBV154を単回経鼻投与すると、COVID-19による上・下気道感染症および炎症の発生を抑制することができた。
研究内容について
Lancet誌に掲載された最近のプレプリントスタディでは、健康な成人におけるBBV154の安全性プロファイルと免疫原性について論じている。これらの知見は、インドの病院全体で実施された第III相ランダム化比較非盲検臨床試験の結果に基づいている。著者らは、男性および非妊娠女性を含む健康成人を対象に、BBV154の安全性、耐性、免疫原性を評価するとともに、本ワクチンと認可済みの筋肉内ワクチンであるCovaxinの有効性を比較しました。
試験参加者は全員、募集時の年齢が18歳から60歳である。試験参加者はいずれも過去にCOVID-19ワクチンの接種を受けておらず、SARS–CoV-2感染の既往もない。
試験結果
2022年4月16日から2022年6月4日の間に合計3,209名の参加者を募集し、そのうち2,998名をBBV154投与群に、162名をCovaxin投与群に無作為に割り付けました。BBV154経鼻ワクチン2回目投与2週間後に誘導された祖先SARS–CoV-2株に対する中和価は、同様の条件下でCovaxinを接種した患者で生じた中和価と比較して、著しく高い値を示した。
中和抗体もBBV154ワクチン初回投与から3カ月後に検出され、その耐久性が確認された。また、経鼻ワクチンでは、Omicron variant BA.5亜型に対する交差中和力価も上昇した。
42日目にBBV154ワクチンを接種した参加者では、分泌型免疫グロブリンA（sIgA）の形で頑健な粘膜抗体も検出された。BBV154群のsIgAレベルは、コバキシン群と比較して非常に高いものだった。この知見は、0日目と比較して42日目のBBV154群における統計的に有意なIgA分泌形質細胞の存在に基づき検証された。
COVID-19ワクチンは2種類とも、反応原性が低く、耐性が良好であった。また、ワクチン接種後に重篤な副作用を報告した者はいなかった。
呼吸器感染症では、従来の筋肉内接種と比較して、粘膜免疫にはいくつかの利点がある。例えば、粘膜IgAは、呼吸器ウイルスの上皮細胞への付着を阻害することにより、粘膜面を呼吸器ウイルスから保護する。インフルエンザ感染症に関するこれまでの研究から、インフルエンザ特異的IgAがインフルエンザ特異的IgGよりもヒトへの感染予防に有効であることが明らかになってきた。
SARS–CoV-2は、最初に上気道に感染し、ウイルスと結合して感染を防ぐ血漿中IgA抗体濃度が上昇する。このことは、COVID-19に対するIgAを介した粘膜免疫の重要な役割を浮き彫りにしている。
鼻咽頭で発見されたIgA二量体は、同じ標的に対してIgA単量体よりも有意に強力である。したがって、分泌型（二量体）IgAはSARS–CoV-2感染に対してより有効である可能性がある。
結論
BBV154は、より高レベルのIgG/IgAを分泌するプラスマブラストを誘導し、同種および異種のSARS–CoV-2株に対する中和能力を増加させるため、BBV154経鼻ワクチンは筋肉内接種のCovaxinワクチンよりも優れていることが判明した。BBV154の主な利点には、非侵襲性、投与の容易さ、患者のコンプライアンス向上、および大量接種への適合性が挙げられる。現在、BBV154の臨床開発は、異種混合ブースターワクチン接種の一部として進められています。