- Winchester, S., John, S., Jabbar, K., & John, I. (2021). Clinical efficacy of nitric oxide nasal spray (NONS) for the treatment of mild COVID-19 infection. Journal of Infection, 83(2), 237–279. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2021.05.009
要旨
Baek et al.1 は、感染患者におけるCOVID-19ウイルスの排出期間を調査し、長期間のウイルスクリアランスを示した患者でも、症状発現後15日目以降はウイルスがもはや生存できないことを示した。本研究では、一酸化窒素点鼻薬（NONS）が生理食塩水を用いた対照群と比較して、SARS–CoV-2 RNA量の減少をさらに加速させるかどうかを測定することを目的とした。本研究では、80名の参加者を募り、NONS治療群とプラセボ群に分け、軽症のCOVID-19感染に対するNONSの治療効果を検証した。
はじめに
コロナウイルス（COVID-19）のパンデミックは世界に大きな影響を与え、2021年3月時点で全世界の死者数は260万人以上、全世界の患者数は1億1900万人を超えています2。この数字は、すでに利用可能なCOVID-19ワクチンの緊急使用を支援するために、ウイルスを制御し治療する新しく有効な方法を迅速に開発する必要性を物語っていると思われる3。
現在、軽症のCOVID-19感染症に対するエビデンスに基づく治療法は確立されていない。この二重盲検第IIb相臨床試験では、プラセボ対照で、自己投与による鼻腔スプレーの形で、軽度の症状を持つCOVID-19感染症の治療における一酸化窒素の有効性を評価した。一酸化窒素（NO）は、自然免疫のほか、創傷治癒、血管拡張、神経伝達、血管新生に関与するフリーラジカル気体分子である。4 生理的に生成されるが、in vitroおよびin vivoの両方で治療用量レジメンで多くの抗菌作用が示される[5], [6], [7]．
資料と方法
本試験は、Ashford and St. Peter’s Hospitals NHS Foundation Trust（ASPHFT）で実施された。無作為化後48時間以内にSARS–CoV-2 RT-PCR鼻腔および咽頭スワブにより軽度のCOVID-19感染が確認された成人（18-70歳）80名が参加資格を得た。参加者は、NONS（n = 40）とプラセボ（n = 40）の投与に1対1で無作為に割り付けられた。鼻腔スプレーは1日5-6回、9日間自己投与された（1回あたり鼻孔に2回スプレー、溶液は120-140μL/スプレー）。
NONSまたはプラセボによる治療は1日目に開始された。参加者は、治療前の1日目（治療開始前のベースライン）、2日目、4日目、6日目の朝に、鼻腔と喉のスワブを自己採取した。SARS–CoV-2 RNAレベルを決定するために、バークシャー・サリー病理学サービス・ウイルス学研究所で定量的RT-PCRが実施された。SARS–CoV-2の変異体のシークエンスは、Public Health England Colindaleで行われた。症状、コンプライアンス、治療耐性に関する自己報告式アンケートが毎日患者に実施され、合計18日間フォローアップが継続された。
結果
両試験群の患者は、症状発現後少なくとも4日以内にNONSまたはプラセボを開始し、リスク要因のバランスは良好であった（表1 ）。NONS群およびプラセボ群の34名（85％）が系統B.1.1.7（VOC202/01）であり、残りは懸念すべき変異体であるとは判定されなかった。いずれの試験群においても、患者には重篤な有害事象は認められなかった。症状発現から少なくとも4日目に開始したNONSとプラセボの比較では、2日目と4日目にそれぞれ-1.21 (95% CI, -2.07 to -0.35; P = 0.01), -1.21 (95% CI, -2.19 to -0.24; P = 0.02) という対数（10） SARS–CoV-2 RNA濃度の減少の加速と独立して関連していた（図1）。SARS–CoV-2 RNA濃度の平均値は、2日目と4日目にNONSで16.2倍低くなっていた。SARS–CoV-2のウイルス量は、24時間以内に95％、72時間以内に99％の減少が認められた。
6日目のSARS–CoV-2 RNA濃度の平均値はNONSで-3.32に低下し、治療差は-0.98（95%CI, -2.04 to 0.08; P = 0.069）であった。ベースラインから6日目までの曲線下面積推定値による平均治療差は-5.22（95%CI, -9.14 to -1.31; P = 0.001）、平均変化はNONS群では-10.17、プラセボ群では-4.95であった。
被験者40名（NONS群15名、プラセボ群25名）が試験評価アンケートに回答し、返送された。NONS群では46.7%（15名中7名）が、プラセボ群では8%（25名中2名）が、治療中に気分が良くなったと報告した。NONSの被験者は、通常、治療開始2～4日目までに良くなったと報告したが、プラセボの被験者は、通常、5日目以降まで良くなったとは報告しなかった。
考察
本試験におけるNONSの投与は、軽症の症候性COVID-19感染患者におけるウイルス量の減少に有効かつ安全であることが確認された。SARS–CoV-2のRNA量に対するNONSの早期介入の効果を評価するために、最近発症した患者をこの試験に登録した。NONS投与群では、鼻および喉のぬぐい液のPCR検査から求めたウイルス量が、プラセボ投与群に比べて2日目と4日目に16.2倍低く、症状の消失もNONS投与群がプラセボ投与群に比べて早いことが確認さ れた。
NONSを投与された患者のSARS–CoV-2 RNA量が低下することは、SARS–CoV-2の感染予防に有効であると考えられる。SARS–CoVよりも早期にSARS–CoV-2に感染した患者のウイルス量が高いことが、その後の感染抑制をより困難にした可能性があると述べられている8。さらに、症候性COVID-19のリスクは、接触者のSARS–CoV-2 RNA量と関連し、用量依存的に培養時間が短縮することが観察されている9。
NONSによるSARS–CoV-2のクリアランスの促進は、症状期間の短縮、感染期間の短縮、入院の減少、疾患の重症度の低下をもたらすと考えられる。したがって，本研究は軽症のCOVID-19感染患者に対するNONSの緊急使用を支持するエビデンスとして用いることができる．