- Lymberopoulos, E. et al. (2022) “COVID-19 severity is associated with population-level gut microbiome variations”, Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 12. doi: 10.3389/fcimb.2022.963338. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2022.963338/full
背景
微生物群の構成は地理的な場所によって異なり、それは様々な疾患やその重症度と関連している。したがって、この関係を集団レベルで探ることは、異なる国間でのCOVID-19重症度の違いの解明につながるかもしれない。
研究結果
PERMANOVAにより、Eubacterium rectaleやBifidobacterium、adolescentis属など、COVID-19と明示的に関連する分類群が同定された。Zhengらは、これらの細菌属が免疫反応に影響を与えることを明らかにしており、研究者らが重症のCOVID-19患者でこれらの細菌属を見つけられなかった理由もこれである。これらの所見は、他の個人レベルの研究とも類似点と相違点があった。Yeohらの研究と一致して、研究者らは、COVID-19患者では対照群と比較してBacteroides群が増加し、Actinobacteria群が減少していることを見いだした。一方、Wu et al.とは異なり、本研究の著者らは、COVID-19重症度の上昇に伴うFirmicutesの減少を観察していない。
さらに、PERMANOVAは、2019年にAlpizar-RodriguezらとDragoによって関節リウマチの発症を促進することが知られているBacteroidetes門のPrevotella copriを同定した。別の小規模な研究では、COVID-19患者のPrevotella copri濃縮度の低下と上気道重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS–CoV-2）負荷との正の相関、さらに、PERMANOVAと同じ、COVID-19患者の大腸菌集団の増殖が示されました。しかし、TDA解析では、これらの細菌とCOVID-19の重症度との間に有意な関連は見られなかった。その代わり、TDAでは、グラフの高重症度群と同じ領域に、有意閾値以下ではあるが、Prevotella copriが濃縮されていることがわかった。
さらに、TDAは、低重症度群と関連して、抗炎症性細菌であるEubacterium rectale、Bifidobacterium longum、bifidumを同定した。他のウイルス性呼吸器感染症では、これらの細菌株は腸-肺の軸を刺激することで多くの有益な効果をもたらすとされている。しかし、Ivashkinらによる無作為化比較試験において、これら2つのビフィズス菌株は、入院中のCOVID-19患者の臨床転帰に効果がないままであった。
これらの知見は、COVID-19の重症度に対する微生物相の影響が無視できることを示唆している。しかし、現実には、微生物相はCOVID-19予防の有望なターゲットになるかもしれない。Wischmeyerらが最近実施したランダム化比較試験（RCT）のプレプリントでは、乳酸菌ベースのプロバイオティクスを毎日摂取しているSARS–CoV-2感染者は、対照群よりもCOVID-19の発症率が低いか、発症が遅かったことが示されている。ビフィズス菌種は、López et al., 2011の研究で観察されたように、腸管粘膜の樹状細胞に影響を与えることが分かっている。さらに、T細胞の分化に特異的な影響を与える。例えば、B.bifidumの4株にはTヘルパー17細胞（Th17）誘導作用がある。このことは、マイクロバイオームが制御性T細胞（Treg）/Th17軸のレギュレーターであり、自己免疫反応を引き起こすことなく病原体から身を守る役割を担っていることを示唆している。
TDAは、マイクロバイオームとCOVID-19の重症度との複雑な関係を検討する際に、従来の解析手法よりも優れた性能を発揮し、その結果、今回の知見と過去の文献との間に矛盾があることが判明した。それは、コリンセラ属が正常な体格指数（BMI）と関連し、コリンセラ・アエロファシスが炎症性プロファイルを持ち、免疫を調節していることを確認した。
逆に、別の研究では、コリンセラ属はインスリンと正の相関があり、食物繊維の消費量とは負の相関があることが明らかになりました。また、TDAは、人口に占める70歳以上の割合、国内総生産（GDP）、人間開発指数などの個人および国レベルの交絡因子と、COVID-19低重症群に観察された3種類の抗炎症性細菌との関連を示唆した。
結論
本研究は、微生物とCOVID-19の関係を調べる研究において、集団レベルの関連デザインの価値を支持するものである。さらに、本研究は、新規のマイクロバイオームと疾患との関連を同定するためのTDAの使用を検証した。今後の研究では、COVID-19重症度と腸内マイクロバイオームの複雑な関係を検証しながら、食事、富、医療実績の直接的および間接的な影響を研究することを目指すべきである。