- Shei, R.-J. and Baranauskas, M.N. (2022) ‘More questions than answers for the use of inhaled nitric oxide in COVID-19’, Nitric Oxide: Biology and Chemistry, 124, pp. 39–48. Available at: https://doi.org/10.1016/j.niox.2022.05.001.
吸入一酸化窒素(iNO)は、新生児への使用が承認されている強力な血管拡張薬であるが、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)などの適応外使用も広く認められている。吸入療法として、iNOは肺のよく換気された部分に到達し、肺血管床を選択的に血管拡張するが、血流中で急速に不活性化されるため、全身への影響はほとんどない。iNOは、さまざまな病態において酸素化を改善することがよく知られているが、ARDSにおいては、酸素化の一過性の改善は意味のある臨床転帰には結びついていない。コロナウイルス感染症2019（COVID-19）関連のARDSでは、iNOは、血管拡張作用、抗ウイルス特性、抗血栓作用、抗炎症作用など、さまざまな機序による潜在的治療法として提案されている。しかし、現在のところ、COVID-19におけるiNOを評価したランダム化比較データは得られておらず、発表されているデータの大部分はレトロスペクティブ研究やコホート研究に由来するものである。したがって、これらの限られた知見を慎重に解釈することが重要である。患者選択、至適投与量、投与時期、投与期間、投与方法などの要因に関して多くの疑問が残されているからである。これらの因子はそれぞれ、iNOが本当に有効な治療法なのか、あるいはそうでないのかに影響する可能性がある。そのため、ランダム化比較試験データが入手できるまでは、COVID-19関連ARDS患者の治療におけるiNOの使用は、主治医の適切な臨床判断のもと、個別に検討されるべきである。
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）感染症は、コロナウイルス2019病（COVID-19）を引き起こし、呼吸不全と死に至る可能性がある。重症患者はしばしば低酸素血症を呈し、COVID-19関連ARDSを発症するリスクが高く、侵襲的機械換気（IMV）や薬物療法を含む集中治療が必要となる。強力で選択的な肺血管拡張薬であるiNOは、ARDSの有無にかかわらずCOVID-19患者に有益である可能性のある魅力的な補助療法として評価されている[13,16,[18],[19],[20],[21],[22],[23],[24],[25]。さらに、iNOの前述の抗ウイルス作用、抗血栓作用、および抗炎症作用は、COVID-19の文脈において有益であると考えられる。
COVID-19にiNOを使用する生理学的根拠があるにもかかわらず、現在の臨床ガイドラインは、iNOをレスキュー／補助療法として考慮し、迅速な反応が認められない場合はiNOを中止することを例外として、この病態にiNOをルーチンで使用することを推奨していない[26]。現在までのところ、COVID-19におけるiNOの有効性と安全性を研究したプロスペクティブRCTは発表されていない。しかし、多数の症例シリーズ、コホート研究、レトロスペクティブな調査が発表されており、相反する結果が得られている［[27]、[28]、[29]、[30]、[31]、[32]、[33]、[34]、[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]、[41]、[42]、[43]、[44]、[45]、[46]、[47]（表1）。COVID-19におけるiNOに関する研究の最近の系統的レビュー[48] によると、非COVID-19 ARDSにおける所見と同様に、iNOはCOVID-19関連ARDSの酸素化を改善するが、死亡率には明らかな影響を及ぼさない。
しかし、この系統的レビューの結論を解釈する際には、いくつかの要因を考慮しなければならない。第1に、対象となった研究の大半がレトロスペクティブであり、これらの患者では死亡率に影響する他の交絡因子が考慮されていない可能性がある[49] 。第2に、サンプルサイズが小さく、50人以上の患者を登録したものはなかった。例外は、アルミントリンの注入を研究するために計画され、iNOを投与された患者も登録したものであった[47] 。第3に、多くはケースシリーズであり、対照群や比較群がなかった。第4に、登録された患者の低酸素血症の重症度、iNOを開始した時期、投与されたiNOの量、患者がiNOを投与されたままの期間は、研究によって異なっていた。最近のコホート研究では、ARDSの重症度が小児患者のiNOと死亡率の関連に影響を及ぼし、重症度の高い低酸素血症の患者ほどiNOの恩恵を受けることが明らかになった[50] 。これらの要因を合わせると、おそらく答えよりも疑問の方が多くなる（図1）
COVID-19におけるiNOの使用には妥当な生理学的・生物学的根拠があるが、多くの重要な因子が未解決であることは明らかである。現在進行中および将来のRCTは、1）どの患者がiNO治療から恩恵を受ける可能性が最も高いかを最もよく同定するための予測臨床指標およびバイオマーカー、2）iNO開始の最適なタイミングおよび治療期間、3）投与量の選択および調節のベストプラクティス、4）COVID-19患者の状況においてiNO投与に最も適していると思われる投与方法、を同定することを目的とすべきである。COVID-19の複雑で異質な性質を考慮すると、iNOの適用には、個々の患者の全体像を考慮した精密医療またはテーラーメイドのアプローチが最適であろうと推測するのは妥当である。質の高いRCTデータがない以上、現在の知見は慎重に解釈されるべきである。個々の患者については、主治医の適切な臨床判断のもと、ケースバイケースで検討すべきである。