was associated with lower likelihood of clinical deterioration, and with significant
and rapid reduction in the viral load and serum cytokines, and with lower burden of
PASC symptoms. When started very soon after symptom onset, these repurposed drugs
have high potential to prevent clinical deterioration and death in vaccinated and
unvaccinated COVID-19 patients.
- Wannigama, D. L., Hurst, C., Phattharapornjaroen, P., Hongsing, P., Sirichumroonwit, N., Chanpiwat, K., Rad S.M., A. H., Storer, R. J., Ounjai, P., Kanthawee, P., Ngamwongsatit, N., Kupwiwat, R., Kupwiwat, C., Brimson, J. M., Devanga Ragupathi, N. K., Charuluxananan, S., Leelahavanichkul, A., Kanjanabuch, T., Higgins, P. G., … Luk-in, S. S. (2024). Early treatment with fluvoxamine, bromhexine, cyproheptadine, and niclosamide to prevent clinical deterioration in patients with symptomatic COVID-19: A randomized clinical trial. eClinicalMedicine, 70, 102517. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2024.102517
背景
COVID-19の治療において、宿主指向性の抗ウイルス作用と免疫調節作用を有する再利用薬が有望視されているが、これらの薬剤の併用療法を検討した試験はほとんどない。本試験の目的は、COVID-19の治療において、低資源国で特に関連すると思われる、手頃な価格で広く入手可能な再製剤を併用した場合の有効性を評価することである。
方法
2021年10月1日から2022年6月21日までタイで非盲検無作為化外来対照試験を実施し、軽症のSARS-CoV-2感染が確認された成人にフルボキサミン、ブロムヘキシン、シプロヘプタジン、ニクロサミドを組み合わせて症状発現後48時間以内に早期治療を行うことで、標準治療と比較して28日間の臨床悪化を予防できるかどうかを評価した。参加者は、フルボキサミン単独、フルボキサミン＋ブロムヘキシン、フルボキサミン＋シプロヘプタジン、ニクロサミド＋ブロムヘキシン、標準治療のいずれかに無作為に割り付けられた。主要アウトカムは、9、14、28日以内の臨床的悪化とし、6段階の順序尺度で評価した。本試験はClinicalTrials.gov（NCT05087381）に登録されている。
所見
リクルートされた1,900人のうち、合計995人が試験を完了した。フルボキサミン＋ブロムヘキシン投与群（0％）、フルボキサミン＋シプロヘプタジン投与群（0％）、ニクロサミド＋ブロムヘキシン投与群（0％）において、9日目、14日目、28日目までに臨床症状が悪化した参加者はいなかった。フルボキサミン群の9例（5.6％）は28日目までに臨床的悪化を認め、低流量酸素を必要とした。一方、標準治療群では9日目、14日目、28日目までにほとんどの参加者に臨床的悪化がみられた。標準治療群では9日目までに32.7％（110例）が入院し、酸素吸入を必要としなかったが、継続的な治療が必要であった。この割合は28日目には37.5％（21例）に増加した。さらに、標準治療群では9日目までに20.8％（70例）が低流量酸素を必要とし、28日目までに12.5％（16例）が非侵襲的人工呼吸または機械的人工呼吸を必要とした。すべての治療群では、9日目、14日目、28日目までに標準治療群と有意差がみられた（p<0.0001）。また、28日目までに3つの2剤併用治療群はフルボキサミン群より有意に良好であった（p < 0.0001）。いずれの群でも死亡例はなかった。標準治療と比較して、併用療法を受けた参加者は治療開始3日目にはウイルス量が有意に減少し（p < 0. 0001）、血清中のサイトカインであるインターロイキン-6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン-1β（IL-1β）は投与5日目までに、インターロイキン-8（IL-8）は投与7日目までに減少し（p＜0.0001）、COVID-19の急性後遺症（PASC）症状の発現率は低かった（p＜0.0001）。標準治療群では23件の重篤な有害事象が発生したが、フルボキサミン群では1件のみで、他の群では0件であった。
解釈
COVID-19と診断された外来患者におけるこれらの組み合わせによる早期治療は、臨床的悪化の可能性が低く、ウイルス量と血清サイトカインの有意かつ迅速な減少、およびPASC症状の負担の軽減と関連していた。これらの再利用薬剤は、症状発現後すぐに投与を開始すれば、ワクチン接種患者とワクチン未接種のCOVID-19患者の臨床的悪化と死亡を予防できる可能性が高い。