最近の研究で、急性重症呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染患者において、インターロイキン1受容体拮抗遺伝子（IL1RN）の単一核苷酸多型（SNV）がCOVID-19に関連する過剰な炎症反応を軽減することが明らかにされた。この研究は、COVID-19の重症患者約2,600人を対象に行われ、IL1RNのCTAハプロタイプとrs419598 C/C SNVがCOVID-19関連の過剰な炎症を劇的に軽減することを示した。特に、このSNVを持つ74歳以上の男性では、死亡リスクが80%も低下することが観察された。これは、COVID-19の病理の遺伝的決定要因を明らかにした初めての研究の一つであり、今後の疾患へのパーソナライズドな介入の基礎を形成する可能性がある。
COVID-19の重症症状はしばしば、特にIL-1β、IL-2、IL-6のサイトカインのプラズマレベルの上昇と関連している。不幸にも、これらのILを過剰に発現する状態は、サイトカイン放出症候群（CRS）に似ている。今回の研究では、IL1RN SNPの中等度から重症のCOVID-19感染症における役割を調査している。
この研究は、ニューヨーク州立保健局によって承認されたARUP研究所（ユタ州ソルトレイクシティ）によって開発されたテストを使用して、プラズマサイトカインIL-1β、IL-2、IL-6を測定した。この研究では、患者2,589人と同数の対照群の記録が含まれ、参加者の平均年齢は61.2歳、平均BMIは30.43、男性が53.3%であった。
COVID-19患者は健康な対照群と比較して、複数のサイトカイン（IL-1α、IL-5、IL-8、IL-17、IL-1β、IL-2、IL-1Ra、IL-6、腫瘍壊死因子-α [TNF-α]、インターフェロン-α、血管内皮成長因子 [VEGF]）のレベルが有意に上昇していた。また、CRP、プロカルシトニン、D-ダイマー、フェリチンなどの炎症マーカーも同様に高まっていた。
患者397人（15.3%）が治療中に死亡し、年齢（直接的）、性別（男性の方がリスクが高い）、BMI（直接的）がCOVID-19関連死亡率と関連していた。驚くべきことに、IL1RN CTA-1/2ハプロタイプ（CTAハプロタイプの1または2コピーを持つ）の保因者は、遺伝子型を持たない患者と比較して、炎症マーカー濃度が顕著に低下していることが分かった。特に、74歳以上の男性では、CTAハプロタイプがCOVID-19関連死亡リスクを40%減少させることが確認されたが、BMIとの関連性は明らかではなかった。個々のIL1RN CTA SNVを評価した場合、rs419598 C/C SNVを持つ患者は、C/TまたはT/Tの対照群に比べて、炎症マーカー濃度が大幅に低下していることが示された。
男性と女性の比較において、ほとんどのバイオマーカーと死亡率の結果は性別に関係なく同様であったが、IL1RN rs419598 C/C SNVは、すべての年齢層の男性において死亡率の減少傾向と関連していることが示された。特に、74歳以上の男性では、この遺伝子型は死亡率を80%減少させることが確認され、重症COVID-19の進行における過剰な炎症の役割を強調している。
結論として、本研究は、IL1RN CTAハプロタイプ、特にrs419598 C/C遺伝子型との組み合わせが、重症COVID-19感染者（性別に関係なく）のCRSを大幅に軽減し、特に男性の死亡率を大幅に低下させることを示している。
「私たちの研究は、炎症促進サイトカインの産生が減少することに伴い、IL1RN CTAハプロタイプおよびrs419598 C/C SNVが、その抗炎症遺伝子産物であるIL-1Raのレベルを増加させることと関連していることを示している。私たちのデータは、インフラマソームの活性化およびIL-1経路が全身的なサイトカイン炎症カスケードにおいて近位にあることを示す遺伝学的証拠を提供する。内因性抗炎症タンパク質であるIL-1Raによるその調節と、IFNとの相互作用についてのさらなる解明が必要である。これにより、SARS-CoV-2感染の理解と治療が進むことが期待される」
- Attur, M., Petrilli, C., Adhikari, S., Iturrate, E., Li, X., Tuminello, S., Hu, N., Chakravarti, A., Beck, D., & Abramson, S. B. Interleukin-1 Receptor Antagonist Gene (IL1RN) Variants Modulate the Cytokine Release Syndrome and Mortality of COVID-19. The Journal of Infectious Diseases, DOI – 10.1093/infdis/jiae031, https://academic.oup.com/jid/advance-article/doi/10.1093/infdis/jiae031/7625543